問(wèn)題

在患有中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和心血管疾病的個(gè)體中，除了心血管疾病的常規(guī)護(hù)理之外，持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP呼吸機(jī)）治療OSA是否可降低原發(fā)疾病復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生？（死于心血管原因、心肌梗死、中風(fēng)或住院期間不穩(wěn)定型心絞痛、心力衰竭或短暫性腦缺血發(fā)作）

方法

設(shè)計(jì)

多中心，隨機(jī)，平行組，開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，具有盲法終點(diǎn)評(píng)估； ClinicalTrials.gov標(biāo)識(shí)符：NCT00738179；澳大利亞新西蘭臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：ACTRN12608000409370。

分配

隨機(jī)化由集中式計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行。隨機(jī)化序列被隱藏。使用最小化程序進(jìn)行隨機(jī)化，并根據(jù)研究部位、心血管疾病類型（心臟、腦血管或兩者）和白天嗜睡的嚴(yán)重程度（Epworth嗜睡量表評(píng)分<11對(duì)≥11）進(jìn)行分組。

致盲

研究者和參與者在研究分組沒(méi)有致盲。主要和次要結(jié)果測(cè)量致盲。

隨訪期

研究結(jié)束時(shí)，觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上預(yù)先確定的有效終點(diǎn)事件數(shù)或每位患者參與至少1.5年。平均隨訪時(shí)間為3.7年。

設(shè)置

參與者來(lái)自7個(gè)國(guó)家的89個(gè)臨床中心。

主題

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡45至75歲，（2）診斷為冠狀動(dòng)脈疾病或腦血管疾病，（3）診斷為中度至重度OSA，定義ODI為（≥4％氧飽和度下降）≥12/小時(shí)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）難以參與研究的醫(yī)學(xué)或行為合并癥，（2）未來(lái)6個(gè)月內(nèi)任何計(jì)劃的冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)，（3）嚴(yán)重肺病，（4）紐約心臟病協(xié)會(huì)（ NYHA）III-IV級(jí)，（5）其他家庭成員參加SAVE試驗(yàn)或使用CPAP呼吸機(jī)，（6）事先已使用CPAP呼吸機(jī)治療OSA，（7）睡眠相關(guān)事故和/或白天過(guò)度嗜睡的風(fēng)險(xiǎn)增加（Epworth睡眠量> 15），（8）ApneaLink裝置記錄嚴(yán)重的夜間去飽和，定義為> 10％的夜間記錄時(shí)間動(dòng)脈血氧飽和度<80％，（9）Cheyne-Stokes陳施氏呼吸。

干預(yù)

OSA使用ApneaLink便攜式設(shè)備進(jìn)行診斷。符合資格標(biāo)準(zhǔn)的受試者在亞治療CPAP呼吸機(jī)（假CPAP呼吸機(jī)）期間完成1周的運(yùn)行以確定其治療依從性水平。在該時(shí)間內(nèi)每周平均使用3小時(shí)CPAP呼吸機(jī)的參與者隨后被隨機(jī)分配到CPAP呼吸機(jī)治療加常規(guī)護(hù)理組，對(duì)比單獨(dú)的常規(guī)護(hù)理組。分配到CPAP呼吸機(jī)治療組的受試者進(jìn)行1周自動(dòng)滴定CPAP呼吸機(jī)家庭試驗(yàn)，之后確定治療OSA所需的適當(dāng)固定壓力水平的CPAP呼吸機(jī)（即，根據(jù)自動(dòng)CPAP呼吸機(jī)確定的第90%壓力）。使用該固定壓力直至研究結(jié)束。提供最佳貼合面罩。臨床訪問(wèn)分別發(fā)生在基線、1,3,6,12個(gè)月和此后每12個(gè)月，直到研究結(jié)束。在年度門(mén)診訪問(wèn)之間，6個(gè)月通過(guò)電話聯(lián)系參與者。

結(jié)果測(cè)量和樣本量計(jì)算

主要終點(diǎn)被定義為任何心血管原因、心肌梗塞（包括無(wú)癥狀心肌梗塞）、中風(fēng)或住院治療的心力衰竭、急性冠狀動(dòng)脈綜合征（包括不穩(wěn)定性心絞痛）或短暫性腦缺血發(fā)作的死亡-復(fù)合終點(diǎn)。次要終點(diǎn)是復(fù)合終點(diǎn)的其他組合，主要復(fù)合終點(diǎn)的各個(gè)組成部分、健康相關(guān)的生活質(zhì)量、情緒、OSA癥狀和嗜睡、新發(fā)房顫、新發(fā)糖尿病和全因死亡率。

在每個(gè)參與者接觸點(diǎn)評(píng)估預(yù)先指定的安全終點(diǎn)，包括嚴(yán)重不良事件，在參與者開(kāi)車(chē)或工作時(shí)發(fā)生的自行報(bào)告的人身傷害事故，以及因參與者睡著了而發(fā)生的任何事故或險(xiǎn)情事故。參與者還被問(wèn)及由于任何原因?qū)е碌慕煌ㄊ鹿实臄?shù)量以及由于健康狀況不佳而不上班的天數(shù)。

這是一項(xiàng)多中心的國(guó)際研究，采用并行組設(shè)計(jì)。估計(jì)初始樣本量為5,000，提供至少80％的有效（α0.05），以檢測(cè)干預(yù)組與對(duì)照組相比，主要終點(diǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低20％，允許10％的隨訪損失在每組中，80％參加CPAP呼吸機(jī)的參與者每晚堅(jiān)持約3-4小時(shí)治療，20％堅(jiān)持治療。 2012年年中，招聘挑戰(zhàn)促使對(duì)試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)和CPAP呼吸機(jī)依從性進(jìn)行了審查。此外，中度至重度OSA心血管事件的最新回歸分析表明，OSA患者的心血管事件發(fā)生率高于最初估計(jì)的。新的功率計(jì)算表明，樣本量為2,500將能夠檢測(cè)到主要復(fù)合CV端點(diǎn)中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低25％（α0.05，功率90％）。修訂該研究以反映樣本量的減少。這是一種治療分析的意向。

患者隨訪

2008年12月至2013年11月，2,717名患者被隨機(jī)分配; 1,359人接受CPAP呼吸機(jī)加常規(guī)治療，1,358人隨機(jī)接受常規(guī)護(hù)理；由于協(xié)議不規(guī)范，一個(gè)站點(diǎn)的21名參與者被排除在外。主要分析納入2,687名參與者（CPAP呼吸機(jī)組1,346名，常規(guī)護(hù)理組1,341名）。平均隨訪時(shí)間為3.7年，完成隨訪> 90％。

主要結(jié)果

超過(guò)80％的參與者是男性，平均年齡61歲，63％是亞洲人。參與者的平均體重指數(shù)為29；平均氧飽和度下降指數(shù)（ODI）為每小時(shí)28次事件；和平均Epworth嗜睡量表評(píng)分為7.4分。常規(guī)護(hù)理組和CPAP呼吸機(jī)組之間的基線特征（包括AHI、ODI、心臟或腦血管疾病的分布）沒(méi)有顯著差異。

在1周的磨合期，亞治療CPAP呼吸機(jī)裝置平均每晚使用5.2小時(shí)。對(duì)于CPAP呼吸機(jī)組，第一個(gè)月CPAP呼吸機(jī)治療依從性的平均（±SD）持續(xù)時(shí)間為每晚4.4±2.2小時(shí)，在12個(gè)月內(nèi)降至每晚3.5±2.4小時(shí)，并且在研究結(jié)束時(shí)保持相對(duì)穩(wěn)定（平均值）隨訪期間依從性為3.3±2.3小時(shí)）。在CPAP呼吸機(jī)組的1,346名患者中，566名（42％）在隨訪期間具有良好的治療依從性（≥4小時(shí)/晚）。

CPAP呼吸機(jī)組與常規(guī)護(hù)理組的主要終點(diǎn)發(fā)生率無(wú)顯著差異（CPAP呼吸機(jī)組為17.0％，常規(guī)護(hù)理組為15.4％，CPAP呼吸機(jī)風(fēng)險(xiǎn)比為1.10; 95％置信區(qū)間[CI] ]，0.91至1.32; p = 0.34）。沒(méi)有觀察到任何個(gè)體或復(fù)合心血管結(jié)果或全因死亡率的顯著差異。主要結(jié)果、性別、地點(diǎn)、OSA嚴(yán)重程度、年齡、嗜睡、糖尿病的存在和心血管疾病的類型沒(méi)有顯著差異。

進(jìn)行傾向評(píng)分匹配以比較561名患有CPAP呼吸機(jī)治療的患者和561名常規(guī)護(hù)理組患者。主要結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而，傾向評(píng)分匹配分析顯示，堅(jiān)持CPAP呼吸機(jī)治療的患者卒中風(fēng)險(xiǎn)低于常規(guī)護(hù)理組（風(fēng)險(xiǎn)比，0.56; 95％CI，0.32至1.00; p = 0.05） ，以及腦事件復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較低（風(fēng)險(xiǎn)比，0.52; 95％CI，0.30至0.90; p = 0.02），但這些結(jié)果未針對(duì)多次檢測(cè)進(jìn)行調(diào)整。初級(jí)和次級(jí)心血管終點(diǎn)的事后CPAP呼吸機(jī)劑量 - 反應(yīng)分析顯示沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)。

在CPAP呼吸機(jī)治療的受試者中，抑郁和焦慮評(píng)分、白天嗜睡、失去工作的天數(shù)以及健康相關(guān)生活質(zhì)量的改善在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低。

結(jié)論

在主要為中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停伴心血管疾病的男性受試者中，除常規(guī)護(hù)理或單獨(dú)常規(guī)護(hù)理外，隨機(jī)接受CPAP呼吸機(jī)治療，任何心血管原因、心肌梗死的死亡復(fù)合主要結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（包括無(wú)癥狀心肌梗塞、中風(fēng)或住院治療的心力衰竭、急性冠狀動(dòng)脈綜合征（包括不穩(wěn)定型心絞痛）或短暫性腦缺血發(fā)作。然而，CPAP呼吸機(jī)治療在白天嗜睡和生活質(zhì)量測(cè)量方面有所改善。

資金來(lái)源：得到澳大利亞國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（NHMRC）以及飛利浦偉康睡眠與呼吸研究基金會(huì)和飛利浦偉康的項(xiàng)目撥款（1006501 [2011-2015]和1060078 [2014-2016]）支持。補(bǔ)充試驗(yàn)資金由費(fèi)雪派克健康公司、澳大利亞睡眠試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)（NHMRC授權(quán)343020）、西班牙呼吸學(xué)會(huì)（授予105-2011至Barbe和Mediano）和Fondo de Investigaciones Sanitarias（贈(zèng)款13）提供。 / 02053到Barbe和Mediano博士）。 飛利浦偉康為CPAP呼吸機(jī)設(shè)備提供實(shí)物捐贈(zèng)，瑞思邁為睡眠呼吸暫停診斷設(shè)備提供實(shí)物捐贈(zèng)。

（葉妮摘自新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志N Engl J Med 2016;375:919–931.關(guān)于此篇研究的專業(yè)討論將在后一篇刊出。）