GOTTLIEB ET AL的研究摘要

問題

對于患有心血管（CV）疾病或多種CV危險因素同時合并阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的患者，12周使用連續(xù)氣道正壓通氣（CPAP呼吸機(jī)）治療VS夜間氧氣治療VS睡眠加生活方式教育（對照）是否能改善24小時平均動態(tài)血壓？

方法

設(shè)計

多中心，隨機(jī)對照試驗； Clinicaltrials.gov標(biāo)識符：NCT01086800。

分配

隨機(jī)化是通過基于網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)使用分層排列的塊設(shè)計集中進(jìn)行的。隱藏了隨機(jī)序列。通過募集部位和冠狀動脈疾病的存在來對進(jìn)行分組。

盲法

研究人員和參與者沒設(shè)盲法研究及分組。進(jìn)行現(xiàn)場血壓測試的臨床現(xiàn)場人員和協(xié)調(diào)中心人員（編輯和記錄血壓記錄）對小組分配不知情。

隨訪期

3個月。

設(shè)置

從美國四個參與的醫(yī)療中心的心臟病診所招募參與者，并使用柏林問卷對阻塞性睡眠呼吸暫停進(jìn)行篩查，然后對符合條件的患者進(jìn)行家庭睡眠測試。

對象

318名參與者被隨機(jī)分配到單獨的健康生活方式加睡眠教育組（HLSE –對照； n = 106）、CPAP呼吸機(jī)組和HLSE（n = 106）或夜間吸氧組（NSO）和HLSE（n = 106）。參與者的平均年齡為HLSE：63.1±7.7，CPAP呼吸機(jī)組：63.5±7.0，NSO組：62.9±7.3。超過69％的參與者是男性和白人，平均BMI范圍為33.0至34.7，平均AHI范圍為24.0±8.1（NSO組）至25.5±8.8（HLSE）。大多數(shù)患者使用Ace抑制劑或ARB或β受體阻滯劑，超過50％的患者患有冠心病（CAD），88％的患者患有高血壓。血壓通常在基線時得到良好控制。

入選標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡45-75歲； 2）CVD事件的高風(fēng)險，定義為：a）建立穩(wěn)定的CAD或b）3個或更多已建立的CVD危險因素，例如高血壓（由醫(yī)師治療或收縮壓> 140或舒張壓BP> 90），糖尿病， BMI> 30，總膽固醇> 240或LDL膽固醇> 160或正在治療血脂異常； 3）柏林分?jǐn)?shù)≥2； 4）家庭睡眠研究證實阻塞性睡眠呼吸暫停定義為AHI≥15。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）心臟射血分?jǐn)?shù)<35％或NYHA≥2的充血性心力衰竭； 2）HTN控制不佳（> 170 /> 110），糖尿病控制不佳，中風(fēng)伴有功能障礙或其他不良控制的合并癥； 3）嚴(yán)重的慢性失眠或晝夜節(jié)律紊亂； 4）嚴(yán)重嗜睡，愛潑沃斯嗜睡分?jǐn)?shù)≥16； 5）靜息氧飽和度<90％； 6）懷孕； 7）使用氧氣或過去使用處方CPAP呼吸機(jī)或BiPAP治療睡眠呼吸暫停； 8）打呼或做過睡眠呼吸暫停的上呼吸道手術(shù)（UPPP）； 9）AHI> 50，中樞性睡眠呼吸暫停指數(shù)> 5，夜間> 10％的睡眠時血氧飽和度<85％。

干預(yù)

符合資格標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為HLSE組（對照組）、CPAP呼吸機(jī)組和HLSE或NSO組和HLSE，持續(xù)12周干預(yù)。 CPAP呼吸機(jī)研究小組使用自動滴定CPAP呼吸機(jī)治療阻塞性睡眠呼吸暫停，然后在7天之內(nèi)將其設(shè)置為從記錄的機(jī)器數(shù)據(jù)中獲得的固定的第90個百分點的輸送壓力。其余的研究使用固定的CPAP呼吸機(jī)壓力。夜間氧氣治療通過鼻導(dǎo)管通過固定氧氣濃縮器以2LPM輸送。電話隨訪和PAP依從性的遠(yuǎn)程傳輸均定期進(jìn)行。在第12周，重復(fù)進(jìn)行主要和次要結(jié)果測量。

結(jié)果

主要結(jié)果是在12周時調(diào)整后的24小時動態(tài)平均血壓（MAP）（針對研究部位，是否存在冠狀動脈疾病以及在基線時測得的血壓進(jìn)行了調(diào)整）。次要結(jié)局指標(biāo)包括抽血中的葡萄糖、胰島素、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、總膽固醇、甘油三酸酯、N末端前腦（B型）利鈉肽（BNP） ，以及高靈敏度的C反應(yīng)蛋白。過夜禁食后，還使用EndoPAT設(shè)備（Itamar Medical）評估了內(nèi)皮功能。

該研究設(shè)計為II期研究，保守的假設(shè)是12周的數(shù)據(jù)僅適用于85％的受試者，每組反應(yīng)的變異系數(shù)為0.1或0.5。基于兩次樣本t檢驗和a樣本，每組100個樣本的樣本量將具有80％的功效，可分別檢測至少1.04和1.21的效應(yīng)量（3個小組中的任意兩個之間的平均響應(yīng)之比）。雙面顯著性水平為0.05。

病人隨訪

對于所有在12周時獲得主要結(jié)果完整數(shù)據(jù)的人，按方案分析。但是，所有患者均接受了指定的干預(yù)。一些患者失去隨訪（95％完成研究），退出或未完成主要預(yù)后。 HLSE組的MAP分析中包含97個（占91.5％），CPAP呼吸機(jī)組的MAP分析中包含106個中的90個（84.9％），NSO組的主要結(jié)局分析中包含106個中的94個（88.7％）。使用多種插補(bǔ)技術(shù)評估丟失數(shù)據(jù)的影響的敏感性分析并沒有改變初步分析的結(jié)果。

主要結(jié)果

與單獨接受教育（2.4 mm Hg； P = .04）和與夜間吸氧（2.8 mmHg； p = 0.02）相比，CPAP呼吸機(jī)組在調(diào)整后的24小時平均血壓上有統(tǒng)計學(xué)意義的降低。與對照組相比，氧氣組的主要結(jié)果無明顯差異。 12周時反應(yīng)性充血指數(shù)（內(nèi)皮功能）的分析顯示，三組之間無顯著差異。與單獨接受教育組相比，CPAP呼吸機(jī)與12周時C反應(yīng)蛋白的調(diào)整水平顯著降低有關(guān)。其他實驗室測量結(jié)果無顯著差異。

夜間補(bǔ)充氧氣的平均使用時間為每晚4.8±2.4小時，這明顯大于CPAP呼吸機(jī)每晚平均使用的3.5±2.7小時（P = 0.001）。使用CPAP呼吸機(jī)的小時數(shù)與24小時的平均動脈壓之間無顯著關(guān)聯(lián)，但是，每增加1個小時的CPAP呼吸機(jī)，夜間收縮壓就會得到更大的改善。

結(jié)論

在患有輕度癥狀、中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停和穩(wěn)定的心血管疾病或危險因素的男性成年人中，CPAP呼吸機(jī)治療阻塞性睡眠呼吸暫停可改善治療12周后的平均24小時動態(tài)血壓。夜間補(bǔ)充氧氣沒有顯示出改善。該結(jié)果排除了患有非常嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停的患者，是在服用抗高血壓藥物血壓控制相對良好的人群中獲得的。

關(guān)于對GOTTLIEB ET AL研究的評論

阻塞性睡眠呼吸暫停（阻塞性睡眠呼吸暫停）是一種常見疾病，可導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管不良健康后果。上個世紀(jì)發(fā)表的流行病學(xué)研究表明，中度至重度睡眠呼吸障礙影響了約4％的中年女性和9％的中年男性。鑒于美國肥胖癥的流行，當(dāng)前的發(fā)病率可能更高。最近的一項研究估計，目前中、重度SDB（AHI≥15）的患病率在中年男性和中年婦女中分別為13％和6％。

睡眠呼吸障礙（SDB）是公認(rèn)的心血管疾病危險因素，包括高血壓、冠狀動脈疾病和心臟死亡率。有效治療SDB可能會對公眾健康產(chǎn)生重大影響。不幸的是，CPAP呼吸機(jī)依從性仍然欠佳，尤其是在無癥狀的個體中。Gottleib等人的研究探討了一種不太可能使用PAP治療的患者的替代方法，這些患者是心臟病臨床實踐中未事先診斷為SDB的患者。作者有力地證明，對于中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停和穩(wěn)定的心血管疾病或危險因素的患者，CPAP呼吸機(jī)治療可改善12周后的平均24小時動態(tài)血壓。

該人群對CPAP呼吸機(jī)治療的有益反應(yīng)可能對SDB的診斷和治療具有重要意義。研究者遵循美國睡眠醫(yī)學(xué)會發(fā)布的評分指南。具體來說，研究者在氣流存在50％降低的情況下使用3％或更高（而不是4％或更高）的去飽和閾值作為低通氣指標(biāo)。因此，如果使用當(dāng)前的氧合血紅蛋白飽和度降低4％的CMS閾值，則會錯過本研究的一部分參與者。這項研究中血壓的改善進(jìn)一步證實了幾項研究，這些研究表明呼吸事件之間存在關(guān)聯(lián)。即使是那些與中等程度去飽和有關(guān)的疾病，也有增加心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險。

氧氣治療的血壓下降不明顯表明，消除慢性間歇性缺氧不足以降低血壓。這一發(fā)現(xiàn)與多項研究結(jié)果相反，這些研究表明，陣發(fā)性缺氧會導(dǎo)致呼吸不穩(wěn)定、頸動脈體敏化和持續(xù)的交感神經(jīng)興奮。但是，尚不清楚補(bǔ)充氧氣是否能消除陣發(fā)性氧合血紅蛋白飽和度降低或減弱其程度。可能存在脫氧-復(fù)氧循環(huán)，盡管在最高的最低氧合血紅蛋白飽和度下仍然存在。文獻(xiàn)證據(jù)表明，突發(fā)性缺氧的后果可能由呼吸頻率決定，而不是由氧合血紅蛋白脫飽和的幅度決定。與固定的補(bǔ)充氧氣相比，CPAP呼吸機(jī)在消除突發(fā)性缺氧方面更有效。需要進(jìn)一步研究以確定氧氣治療在SDB高環(huán)增益或呼吸不穩(wěn)定傾向較高的患者中的潛在作用。

Gottlieb等人的研究提出了一些未解決的問題，需要更大的樣本量才能解決。例如，研究人群主要是白人（分別為80％和75％）。間歇性缺氧的多種后果可能受年齡和性別的影響，具體取決于實驗方式和特定的生理后果。結(jié)果是否反應(yīng)女性或其他種族無法從研究中確定。包括反應(yīng)性充血指數(shù)在內(nèi)的任何次要結(jié)果均未改善，這很令人感興趣。目前尚不清楚治療的持續(xù)時間是否不足才沒有顯示這種效果。或者，長期暴露于慢性發(fā)作性缺氧后，血管和內(nèi)皮的變化可能是不可逆的。

最后，該研究表明，即使在基線時高血壓得到很好控制的患者中，CPAP呼吸機(jī)治療后血壓也會顯著降低。在高血壓控制較差的患者中，對CPAP呼吸機(jī)治療的反應(yīng)可能更明顯。關(guān)鍵因素是堅持CPAP呼吸機(jī)治療。

總之，Gottleib等人的研究。重申了CPAP呼吸機(jī)治療對睡眠呼吸暫停的益處，即使在中度嗜睡的患者中也是如此。在我們找到治愈方法之前，CPAP呼吸機(jī)治療仍然是睡眠呼吸暫停的首選治療方法。

(葉妮摘自 J Clin Sleep Med 2014;10(11):1257-1259.）